Élucider le mystère de la raison pour laquelle un virus végétal est si puissant dans la lutte contre le cancer, même le cancer métastatique

Véronique Beiss, qui est la première auteure de l’étude, prépare un plateau de plantes pour produire des nanoparticules de virus de la mosaïque du niébé. Crédit : David Baillot/UC San Diego Jacobs School of Engineering

Le virus de la mosaïque du niébé, un virus végétal qui infecte les légumineuses, a un pouvoir spécial que vous ignorez peut-être : lorsqu’il est injecté dans une tumeur, il active le système immunitaire pour traiter le cancer, même métastatique, et l’empêcher de revenir.

Des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego et du Dartmouth College ont passé les sept dernières années à étudier et à tester le virus de la mosaïque du niébé, sous forme de nanoparticules, en tant qu’immunothérapie anticancéreuse et ont rapporté des résultats encourageants chez des patients avec des souris de laboratoire et des chiens de compagnie. Son efficacité n’a pas été égalée par d’autres techniques de lutte contre le cancer examinées par les chercheurs. Cependant, les raisons précises de son efficacité restent un mystère.

Dans une étude récente publiée dans la revue Pharmacie moléculaireles chercheurs découvrent des détails qui expliquent pourquoi le virus de la mosaïque du niébé en particulier est extraordinairement efficace contre le cancer.

La beauté de cette approche est qu’elle traite non seulement cette tumeur, mais lance également une réponse immunitaire systémique contre toutes les tumeurs métastatiques et futures.

Les travaux ont été dirigés par Nicole Steinmetz, professeur de nano-ingénierie à la UC San Diego Jacobs School of Engineering, et Steven Fiering, professeur de microbiologie et d’immunologie à la Geisel School of Medicine de Dartmouth. Steinmetz et Fiering sont co-fondateurs d’une startup biotechnologique, appelée Mosaic ImmunoEngineering Inc., qui a autorisé la nanotechnologie du virus de la mosaïque du niébé et s’efforce de l’amener à la clinique en tant qu’immunothérapie contre le cancer.

“Cette étude aide à valider la nanoparticule du virus de la mosaïque du niébé comme notre principal candidat pour l’immunothérapie contre le cancer”, a déclaré Steinmetz, qui est également directeur du Center for Nanoimmunoengineering à l’UC San Diego. “Nous avons maintenant des données mécanistes pour expliquer pourquoi c’est le candidat le plus fort, réduisant encore le risque de traduction clinique.”

Jusqu’à présent, Steinmetz, Fiering et leurs équipes avaient une idée générale du fonctionnement de leur tête de liste. Des nanoparticules du virus de la mosaïque du niébé, infectieux pour les plantes mais pas pour les mammifères, sont injectées directement dans une tumeur pour servir d’appât au système immunitaire. Les cellules immunitaires du corps reconnaissent les nanoparticules virales comme des agents étrangers et sont activées pour attaquer. Lorsque les cellules immunitaires voient que les nanoparticules virales sont à l’intérieur d’une tumeur, elles s’attaquent aux cellules cancéreuses.

La beauté de cette approche, a noté Steinmetz, est qu’elle ne traite pas seulement cette tumeur, mais lance également une réponse immunitaire systémique contre toutes les tumeurs métastatiques et futures. Les chercheurs l’ont vu fonctionner dans des modèles murins de mélanome, de cancer de l’ovaire, de cancer du sein, de cancer du côlon et de gliome. Ils ont également réussi à l’utiliser pour traiter des patients canins atteints de mélanome, de cancer du sein et de sarcome.

Ce qui est également intéressant, c’est que le virus de la mosaïque du niébé a mieux réussi à déclencher une réponse immunitaire contre le cancer par rapport à d’autres virus végétaux ou particules de type virus que les chercheurs ont étudiés. “Nous avons montré que cela fonctionne, et maintenant nous devons montrer ce qui le rend si spécial qu’il peut induire ce type de réponse”, a déclaré le premier auteur Veronique Beiss, ancienne chercheuse postdoctorale au laboratoire Steinmetz. “C’est le manque de connaissances que nous cherchons à combler.”

Pour obtenir des réponses, les chercheurs ont comparé le virus de la mosaïque du niébé avec deux autres virus végétaux de la même famille qui ont la même forme et la même taille. Un virus, le virus de la mosaïque sévère du niébé, partage une[{” attribute=””>RNA sequence and protein composition. The other, tobacco ring spot virus, is similar only in structure. “We thought these would be great comparisons to see if this potent anti-tumor efficacy runs in this particular family of plant viruses,” said Steinmetz. “And we can dig deeper by comparing to relatives with and without sequence homology.”

The researchers created plant virus-based nanoparticle immunotherapies and injected them into the melanoma tumors of mice. Each immunotherapy candidate was administered in three doses given 7 days apart. Mice given the cowpea mosaic virus nanoparticles had the highest survival rate and the smallest tumors, with tumor growth essentially stalling four days after the second dose.

The researchers then extracted immune cells from the spleen and lymph nodes from the treated mice and analyzed them. They found that the plant viruses all have a protein shell that activates receptors, called toll-like receptors, that are on the surface of immune cells. But what’s unique about cowpea mosaic virus is that it activates an additional toll-like receptor through its RNA. Activating this additional receptor triggers more types of pro-inflammatory proteins called cytokines, which help boost the immune system’s anti-cancer response. In other words, triggering a stronger inflammatory response makes the immune system work harder to look for and get rid of tumors, explained Beiss.

The team’s analysis also found another unique way that the cowpea mosaic virus boosts the immune response. Four days after the second dose, the researchers measured high levels of cytokines. And these levels stayed high over a long period of time. “We don’t see this with the other two plant viruses. The cytokine levels peak quickly, then go down and are gone,” said Beiss. “This prolonged immune response is another key difference that sets cowpea mosaic virus apart.”

While this sheds light on cowpea mosaic virus’s superior potency and efficacy, Steinmetz acknowledges that there is more work to do. “The answers we’ve discovered here have opened up more questions,” she said. “How does this virus nanoparticle get processed in the cell? What happens to its RNA and proteins? Why is the RNA of cowpea mosaic virus recognized but not the RNA of other plant viruses? Understanding the detailed journey of this particle through the cell and how it compares to other particles will help us nail down what makes cowpea mosaic virus uniquely effective against cancer.”

Reference: “Cowpea Mosaic Virus Outperforms Other Members of the Secoviridae as In Situ Vaccine for Cancer Immunotherapy” by Veronique Beiss, Chenkai Mao, Steven N. Fiering and Nicole F. Steinmetz, 25 March 2022, Molecular Pharmaceutics.
DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.2c00058

This work was funded by the National Institutes of Health (grants U01-CA218292, R01-CA224605 and R01 CA253615) and the Department of Defense, Congressionally Directed Medical Research Program (W81XWH2010742).

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