Le rôle des protéines dans le X fragile est plus complexe qu’on ne le pensait

Les chercheurs ont identifié une fonction jusqu’alors inconnue de la fragile protéine X, dont la perte est la principale cause héréditaire de déficience intellectuelle.

Les chercheurs ont montré que la protéine module la façon dont les neurones du centre de la mémoire du cerveau traitent l’information, un élément central de l’apprentissage et de la mémoire.

Le syndrome de l’X fragile est dû à une mutation génétique qui élimine en grande partie la protéine X fragile, un élément essentiel au développement et au fonctionnement normaux du cerveau.

La protéine X fragile module les fonctions neuronales, y compris les neurones du système dit GABAergique qui régule l’activité des circuits neuronaux. L’absence de la protéine déséquilibre ce système. Jusqu’à présent, les thérapies expérimentales conçues pour réinitialiser le système en compensant les fonctions protéiques manquantes n’ont pas été efficaces dans les essais cliniques.

De nouvelles recherches montrent que la protéine X fragile régule l’ouverture et la fermeture du récepteur GABA-A sur les neurones du centre de la mémoire du cerveau, influençant la façon dont ces neurones traitent l’information, un élément central de l’apprentissage et de la mémoire.

Les découvertes en rapports de cellule indiquent que le rôle de la protéine X fragile est plus complexe qu’on ne le pensait auparavant, et que la recherche de thérapies efficaces peut dépendre d’une compréhension plus nuancée de la myriade de façons dont la perte de cette protéine affecte le cerveau.

“Les gens pensent que puisque l’X fragile est lié à la perte d’une seule protéine, c’est une maladie simple que nous pouvons rapidement comprendre et corriger”, explique l’auteur principal Vitaly A. Klyachko, professeur de biologie cellulaire et de physiologie à l’Université de Washington à St. . Louis.

« Mais la réalité est que plus nous étudions, plus nous comprenons que ce n’est pas simple du tout. Je pense qu’une partie de la raison pour laquelle les essais cliniques échouent peut être parce que nous ne comprenons pas très bien ce qui se passe. Nous devrons peut-être corriger plus d’un mécanisme en même temps pour que les patients constatent une amélioration significative.”

“Une approche entièrement différente du traitement de cette maladie est peut-être possible, mais je pense que nous devons d’abord en comprendre beaucoup plus sur son fonctionnement.”

Les personnes atteintes du syndrome de l’X fragile ont des déficiences intellectuelles ou d’apprentissage, des problèmes sociaux et comportementaux et des caractéristiques physiques caractéristiques, telles que de grandes oreilles et de longs visages. Ils sont également souvent connus pour leurs dispositions amicales.

La condition affecte environ 1 homme sur 7 000 et 1 femme sur 11 000, les hommes ayant tendance à être plus gravement touchés. Le X fragile est situé sur le chromosome X, donc les femmes héritent d’une bonne et d’une mauvaise copie du gène, mais les hommes n’ont que la mauvaise copie. Il n’existe aucun traitement qui traite la cause sous-jacente.

Le système GABAergique est basé sur la transmission de l’acide gamma aminobutyrique (GABA) d’un neurone à l’autre. Lorsqu’il arrive, le GABA se lie à une molécule réceptrice et déclenche une cascade d’événements dans le neurone receveur qui entraîne la suppression de l’activité de ce neurone. Un système GABAergique hyperactif endort les gens ; un peu actif est lié à la dépression, à l’anxiété et aux crises d’épilepsie.

Pour mieux comprendre le rôle de la protéine X fragile dans le système GABAergique, Klyachko et le premier auteur Pan-Yue Deng, professeur agrégé de biologie cellulaire et de physiologie, ont étudié les neurones dans le cerveau de souris avec et sans protéine X fragile.

Plus précisément, ils ont enregistré l’activité des principaux neurones de traitement de l’information contrôlés par le système GABAergique dans l’hippocampe, le centre d’apprentissage et de mémoire du cerveau. Ces neurones détectent la présence de GABA principalement grâce à l’utilisation du récepteur dit GABA-A.

Le récepteur est un canal qui peut être ouvert pour permettre aux ions chlorure chargés négativement de s’écouler dans la cellule pour moduler son activité. Les chercheurs ont découvert que la fragile protéine X influence la durée pendant laquelle le récepteur GABA-A reste ouvert et la quantité de chlorure qu’il permet dans la cellule, fixant ainsi la charge électrique de base dans le neurone.

Cette charge de référence, à son tour, affecte la capacité du neurone à faire la distinction entre plusieurs signaux arrivant presque en même temps, un mécanisme critique de séparation des motifs essentiel à l’apprentissage et à la formation de la mémoire.

“La protéine X fragile interagit directement avec les récepteurs qui jouent un rôle important dans la façon dont les neurones traitent l’information”, explique Klyachko. « Il s’agit d’une fonction supplémentaire pour la fragile protéine X, et elle peut être importante. Ces récepteurs neuronaux sont partout et contrôlent de nombreuses fonctions cérébrales essentielles.”

Mais Klyachko met en garde contre l’hypothèse que ces résultats peuvent être facilement traduits en thérapies pour les personnes vivant avec le syndrome de l’X fragile. Le système GABAergique est complexe et de petits ajustements peuvent avoir des effets considérables et inattendus sur la fonction cérébrale, dit-il.

“Je pense qu’il existe un désir très fort et compréhensible de traduire immédiatement chaque découverte en un essai clinique”, déclare Klyachko. « Mais si nous ne comprenons pas toutes les fonctions de cette protéine et essayons de rechercher un mécanisme spécifique, cela peut déstabiliser les autres, et le résultat final est que les gens ne s’améliorent pas.

« Une approche entièrement différente du traitement de cette maladie est peut-être possible, mais je pense que nous devons d’abord en comprendre beaucoup plus sur son fonctionnement. Ce n’est que le premier pas dans une nouvelle direction.

Les National Institutes of Health ont soutenu le travail.

Source : Université de Washington à Saint-Louis

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